Intervenire prima della chirurgia, quando il tumore del colon è ancora localmente avanzato e completamente guaribile. È il cambio di approccio alla base dello studio UNICORN, ricerca clinica indipendente promossa dalla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT) con la Fondazione GONO GI (Gruppo Oncologico del Nord Ovest), i cui risultati sono stati appena pubblicati su Nature Medicine.

Per il carcinoma del colon operabile, il percorso standard prevede l’intervento chirurgico come prima tappa, seguito, quando necessario, dalla chemioterapia post-operatoria. UNICORN ribalta questa sequenza: i pazienti ricevono prima un breve ciclo di farmaci della durata di un solo mese, la cosiddetta “window of opportunity” (finestra di opportunità), e solo dopo vengono operati.

Il trattamento è personalizzato sul profilo molecolare del tumore, ricavato alla diagnosi con un sequenziamento genomico ad alta risoluzione su 500 geni, eseguito dall’Anatomia Patologica dell’INT. Lo studio è guidato da Filippo Pietrantonio, direttore della S.S.D. Oncologia Medica Gastroenterologica dell’INT, insieme a un consorzio di centri italiani di eccellenza, tra cui l’Istituto Oncologico Veneto (IOV) di Padova.

I numeri: 93% di risposte complete nei tumori MSI

La ricerca ha coinvolto circa 200 pazienti in tutta Italia. Le prime quattro coorti hanno testato la combinazione di due immunoterapici di nuova generazione, botensilimab e balstilimab, per quattro settimane.

• Tumori MSI (instabilità dei microsatelliti): risposta completa patologica, cioè scomparsa totale delle cellule tumorali all’esame istologico dopo l’intervento, nel 93% dei casi (13 pazienti su 14).
• Tumori MSS (stabilità dei microsatelliti): risposta completa patologica nel 30% dei pazienti. Questi tumori rappresentano circa il 90% di tutti i tumori del colon e sono considerati storicamente resistenti all’immunoterapia classica.

Tutti i trattamenti sono risultati ben tollerati e non hanno causato ritardi nella chirurgia curativa. «La vera sorpresa è arrivata dai tumori MSS, da sempre considerati refrattari all’immunoterapia», spiega Pietrantonio, autore senior dello studio insieme al primo autore Filippo Ghelardi. «Azzerare completamente il tumore in un paziente su tre apre prospettive cliniche e scientifiche finora impensabili».

Biopsia liquida e profilazione spaziale per prevedere chi risponde

Grazie alla collaborazione con Human Technopole, guidata dal professor Andrea Sottoriva, e con i laboratori dell’INT, i ricercatori hanno individuato, a partire da una singola fetta della biopsia iniziale, le firme trascrizionali capaci di predire quali pazienti risponderanno alla terapia.

Anche il monitoraggio del DNA tumorale circolante (ctDNA) tramite biopsia liquida, prima e dopo l’intervento, ha dato indicazioni importanti: la scomparsa del ctDNA si associa a risposta clinica completa e assenza di recidive a distanza. Questo potrebbe consentire a una parte dei pazienti di evitare cicli più pesanti di chemioterapia post-operatoria.

Prossimi passi: due mesi di trattamento e studio di Fase 3

I dati della prima fase hanno portato all’avvio della seconda parte di UNICORN, che estende il trattamento preoperatorio a due mesi. In parallelo sta per partire uno studio clinico di Fase 3, con l’obiettivo di rendere questa combinazione un nuovo standard di cura a livello internazionale.

Sul futuro, Pietrantonio invita alla massima prudenza: l’ipotesi, da confermare con rigore scientifico, è che in una quota di pazienti con risposta completa si possa un giorno evitare la chirurgia, sostituendola con un monitoraggio intensivo.